En este libro Rice comienza con una construcción íntegra de lo que son los vampiros para ella, dejando atrás viejos mitos como el ajo o la estaca, y narra una historia en la que rompe con el clásico mito del vampiro, antes protagonizado por Drácula y basado en las tradiciones europeas. En cambio, aquí se detalla a un vampiro humano que sufre, siente y le duele matar: pero lo que es más sorprendente, vuelve al vampiro ateo, dueño de nadie sino de sí mismo, lo que antes era satánico ahora no es de nadie.
El libro cuenta la historia de Louis de Pointe du Lac, quien no encontrando un propósito para su vida se topa con un vampiro Lestat de Lioncourt, quien lo transforma en uno de los suyos. Lestat y Louis se encaminarán en una historia que durará más de 100 años.
La historia comienza en si en San Francisco, Estados Unidos, en donde un vampiro llamado Louis cuenta la historia de 200 años de vida a un tembloroso y joven entrevistador. El vampiro es un ser ultra perceptivo; tiende a calmar a su interlocutor, intenta hacerlo sentir en confianza y promete no dañarlo. Comienza así su narración.
En 1791, Louis era el joven señor de una plantación al sur de Luisiana, América. Tras la muerte de su hermano, suceso del cual se culpa, decae emocionalmente y comienza a plantearse la existencia hasta el punto de pensar en el suicidio. Es en esos momentos cuando el vampiro Lestat se presenta junto a él. A pesar de que Louis se niega en un comienzo, pidiendo en cambio la muerte, Lestat logra convencer a Louis de participar del Rito Oscuro que lo habría de convertir en un ser inmortal, asexuado y que no se alimenta con nada más que de sangre.
Ambos vampiros viven un buen tiempo en la plantación. Lestat cuida de su padre y se alimenta de los esclavos de Louis, mientras que este último, teñido una concepción cristiana sobre el Bien y el Mal y un marcado amor por el hombre, prefiere obtener la sangre de pequeños animales como gallinas y ratas: Louis se encuentra demasiado atado a su moral mortal como para poder asesinar. En ese período Lestat enseña lo básico que un vampiro debe saber.
Después de algún tiempo los esclavos de la plantación comienzan a sospechar de las muertes hasta el punto de prácticas y ritos espiritistas e iniciar una revuelta.
Louis y Lestat se ven presionados a prender fuego a su propia plantación; deben además eliminar a todo quien pueda extender el rumor de que hay vampiros en Louisiana.
Una noche Louis se alimenta de una niña afectada por la plaga, a quien encontró al lado del cadáver de su madre. Cuando la niña llega al punto entre la vida y la muerte, Lestat la convierte en vampiro haciendo además que Louis participe en parte del Rito. La niña será llamada Claudia, y vivirá los próximas décadas junto con la pareja de vampiros.
Después de 65 años juntos, esta es la situación. Claudia odia y desea eliminar a Lestat mientras que Louis, si bien no se convence de querer deshacerse de su creador, considera que ha aprendido todo, y no considera que Lestat sea imprescindible. Claudia idea un plan para deshacerse de Lestat.
Al llegar a Europa, Louis y Claudia comienzan la búsqueda de su especie. Tras recorrer buena parte de Europa occidental encuentran finalmente a otros vampiros, pero para su decepción se trata solo de unos seres apenas pensantes; cadáveres animados horribles y carentes de razón. Es solo cuando llegan a París cuando encuentran vampiros como ellos, específicamente a Armand, un vampiro de 400 años con el aspecto de un quinceañero que mantiene un aquelarre de vampiros reunidos en el Théâtre des Vampires. Este viejo teatro sirve a Armand y su aquelarre para ocultar su identidad, haciéndose pasar por simples actores que "interpretan" piezas de vampiros realizando dramas en los que a menudo es sacrificada una joven y hermosa muchacha o mancebo. Claudia encuentra repulsivos a estos vampiros y su intuición la lleva a tener un mal presentimiento. Louis, en cambio, rápidamente cae bajo el hechizo de Armand, sintiéndose cada vez más atraído.
Temiendo que Louis la deje por Armand, Claudia le exige que convierta en vampiro a Madeleine, una fabricante de muñecas parisina, para que reemplace a Louis como figura materna una vez este la abandone.
Lo último que Louis cuenta al entrevistador es su último encuentro con Lestat en Nueva Orleans.
Lo ha visto devastado, rayando con la demencia y el más completo nihilismo. Sin merecerle siquiera la pena, Louis lo abandona sin que éste logre más que balbucear palabras y emitir unos patéticos llantos. Poco después narra cómo se aleja de Armand, diciéndole que no necesita absolutamente nada de éste y que lo único que le dejó la inmortalidad fue un dolor y sufrimiento. Louis recuerda a Claudia, pero lo ve todo como un sueño. Finalmente, ante la frialdad y desinterés de Louis hacia Armand, éste decide irse para siempre. Es así como termina la narración del vampiro Louis, una historia de 200 años conviviendo con la inmortalidad, el dolor y el sufrimiento que supuso debatirse entre el bien y la muerte. El entrevistador, sin embargo, viendo solo los increíbles poderes de un vampiro, le pide ser convertido en uno. Louis se molesta un tanto con el chico, lo ataca, y aunque desangrado, lo deja con vida para desaparecer después sin dejar rastro.
